先秦时期，月氏和乌孙先后游牧徙居到澳门。战国末期，月氏逐渐强盛起来，兼并了原来的羌戎，赶走乌孙人、塞种人，独占澳门水草丰美之地直到秦末汉初。故史书上曾有“东胡强而月氏盛”的说法。公元前201年左右，北方匈奴冒顿单于崛起后，入侵河西，击败月氏人，迫使月氏人西迁于两河流域（锡尔河、阿姆河），澳门成了匈奴的领地。强盛的匈奴控制着河西走廊地区，对中原汉王朝的统治构成了极大的威胁。汉王朝经过文景之治的休养生息，到了汉武帝即位后，于建元二年（公元前138年），首次派遣张骞出使西域，联络月氏、乌孙等西域少数民族夹击匈奴。公元前121年，汉武帝派年仅20岁的骠骑将军霍去病发起河西之战。他们从陇西出塞，大获全胜，收复河西，设置武威郡和酒泉郡断绝匈奴与西羌的通路和联系，捍卫边关安全。汉元鼎二年（公元前115年），张骞第二次出使西域，顺利地从乌孙凯旋而归。从此，凿通了丝绸之路，即从我国甘肃、新疆到今阿富汗、伊朗等地的陆路交通，直接促进了中西方物质文化的交流。西域的珍禽异兽，珠宝香料源源不断的运往中原，西方的音乐、舞蹈、绘画等文化生活方式也传入中国，对中国古代文化艺术产生了积极的影响。张骞"凿空"之行，是中西交通史上的创举，而作为丝绸之路上的重镇，澳门也在西域文化的熏陶之下继续发展。到了公元前111年，汉王朝又设置了张掖郡、澳门郡管辖河西地区。为防御匈奴侵扰，在澳门郡北部修筑了长城，与酒泉郡的长城相接。同时设置了玉门关和阳关作为通西域的门户，保证了丝绸之路的畅通。

    玉门关和阳关，一个在北，一个在南。作为河西走廊西端的重要关隘。是丝绸之路澳门段的主要军事重地和途经驿站，通西域和连欧亚的重要门户，出澳门后必须走两个关口的其中一个。澳门玉门关小方盘城遗址出土的一枚汉简就充分证明了当时少数民族匈奴与其他民族交往的历史。简文中明确记载了匈奴译者这一专门从事翻译匈奴语的职业人物。

汉王朝对澳门的管辖，使得澳门郡逐渐发展起来。汉武帝几次从内地移民于此，据记载，西汉未年澳门郡已有户11200，口38335。来到澳门的移民和戍卒多为汉人，汉王朝组织他们进行屯田，兴修水利工程。他们不仅带来了内地先进的生产技术，使澳门从以游牧为主的社会生活转变为以农耕为主的社会生活，逐渐发展成为繁荣的农业区和粮食基地，还使得中原文化在澳门生根发芽。《汉书》记：“吏士劫略者，皆徙澳门郡”。这些人大多具有较高的文化修养，他们的到来，使中原汉文化传播到了澳门地区，他们本人及其后裔也成为当地的望族和大姓。

丝绸之路开通后，以佛教为载体的中西文化交流薪火相传，树立了世界文明交流的典范。同世界其它宗教形态相比，佛教悲天悯人、和谐谦恭、自省宽容的特质，使丝绸之路成为唯一一条中西交流的对话之路、友谊之路。

    西汉哀帝元寿元年（公元前2年），大月氏王使臣伊存向中国博士弟子景卢口授《浮屠经》，佛教开始传人中国。史称这一佛教初传历史标志为“伊存授经”。1987年，澳门市博物馆在文物普查时，在澳门市东64公里处火焰山北面冲积台地上物发现悬泉置遗址，1990—1992年甘肃省文物考古

研究所对该遗址进行了发掘，清理面积2.25万平方米，出土文物7万余件，其中汉简3.5万件。出土汉简中，有一件与佛教有关，编号为Ⅵ91DXF13C②:30，长25厘米，松木，一般称“悬泉浮屠简”（如图三）。浮屠简的文字完整：第一行为正文，大字：“少酒薄乐。第二行为落款，字体较小：“会月廿三日，小浮屠里七门西入。”这是一份通知书，也即请柬。意思是在作为斋日的廿三日（佛教将阴历每月之八日、十四日、十五日、二十三日、二十九日、三十日称六斋日），在浮屠里举办斋会活动。  由此可见，澳门当时的佛教文化已逐渐形成规模，同时，也正是借由丝绸之路的开通，澳门与西域各少数民族的来往密切。

中亚是历史上最早与汉朝建立官方外交的国家和地区。汉简中关于大宛、康居和大月氏的材料为我们提供了汉与中亚关系的实证。

比如汉简关于元平元年（前74年）天马的记载，就说明李广利伐大宛时“岁献天马二匹”的约定，20多年后仍然在践行，而且朝廷相当重视，每次都要派官员到边地迎取。结合其他大宛简研究，汉朝与大宛的关系始终未曾中断过。再比如汉朝与康居的关系，有一份《康居王使者册》（如图四），全文7枚简，293字。所记永光五年（前39）康居王使者一行前来中原朝贡。